1941年1月15日，施明德出生於高雄，父親是中醫師，1947年爆發228事件，施父被捕，獲釋後臥病，施明德11歲那年，父親去世，他後來就讀陸軍砲兵學校，1961年畢業分發金門當少尉，隔年因組織「台灣獨立聯盟」被捕入獄，當時22歲的他在偵訊中慘遭刑求，牙齒幾乎全被打斷，1964年因叛亂罪被判無期徒刑，後因政府全面減刑，施明德囚滿15年後，於1977年6月獲釋。
2次被判無期徒刑入獄
出獄後的施明德並未噤聲，他1978年發表《增設中央第四國會芻議》，痛批「萬年國會」、抨擊蔣家獨裁，又被情治單位盯上，他隨即與美國女子艾琳達結婚，爭取美方關切，1979年1月，前高雄縣長余登發與兒子余瑞言因涉參與匪諜吳泰安叛亂被捕，施明德發動戒嚴時期首次政治遊行，抗議國民黨迫害余家父子，同年5月，他和黨外人士成立《美麗島》雜誌社，擔任總經理，積極組黨，多個服務處因此遭人搗毀。
1979年12月10日，施明德當總指揮，舉行世界人權日紀念大會，遭軍警鎮壓爆發衝突，也就是美麗島事件，施明德在第一時間逃脫追捕，成為頭號通緝犯，他由牙醫師張溫鷹動手術易容，逃亡26天後被捕，當時報紙大幅登載他下巴貼著紗布的落網照片以及後續的「美麗島大審」經過，施明德當庭陳述理念：「台灣應該獨立，而且事實上已經獨立30多年了。」軍事法庭一度判他死刑，最後改判無期徒刑定讞。
獄中絕食抗議拒特赦
施明德坐牢期間，先後發生陳文成命案、江南命案，他抗議國民黨政府恐怖暗殺，展開絕食抗議，遭強插胃管灌食，1990年5月20日李登輝就任總統，特赦美麗島事件政治犯，但施明德撕毀特赦令，拒絕以有罪之身獲釋，於是李登輝宣佈美麗島案判決無效，施明德才結束4年又7個月的絕食以及強插胃管3000多次的痛苦。
2度被判無期徒刑，一共坐了25年苦牢，施明德不改其志，1992年4月19日與黃信介等人發動數萬群眾遊行靜坐，要求總統直選，被依違反《集遊法》判拘役50日，同年底當選立委，1994年接任民進黨主席，後因國民黨李登輝勝選連任總統，施明德為敗選負責，辭去黨主席職務。
百萬紅衫軍反貪倒扁
2000年，陳水扁當選總統，民進黨扳倒國民黨首度拿下政權，但施明德卻在此時退出民進黨，並婉拒總統府資政職務，外傳原因是他建議陳水扁在立法院組成多數執政聯盟遭拒。2006年8月，施明德不滿時任總統陳水扁家族接連爆發國務機要費等貪污案，發起反貪腐運動，要求陳水扁下台，經過數月醞釀，活動在同年國慶日爆發驚人能量，超過百萬人的「紅衫軍」聚集在總統府周邊，熱潮持續到11月底才和平落幕，陳水扁雖未在任期內下台，後來仍被依貪污案罪判刑20年定讞。
施明德近年關注的政治理念是「聯合政府」，他2015年宣布獨立參選總統，主張「和解是台灣唯一的路」，呼籲採聯合政府整合各黨派，以內閣制為中央政府體制、以公投方式修憲，但因未達連署門檻，決定退選。
2022年1月8日，中華人權協會特地在施明德因美麗島事件被捕42年後的同一天，頒發人權終身成就獎給他，該會理事長高思博在典禮致詞說，美麗島大審時，施明德曾說是為了廢除4大害：黨禁、報禁、戒嚴令以及萬年國會，後來這4害都廢除了。
施明德隨即上台幽默地說：「我坐在台下聽講，感覺好像是來參加生前告別式。」接著說道可以活著看到威權體制結束，報禁等4大害廢除，感動之餘只有三句話：「我信仰了，我奮鬥了，我奉獻了。」
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